Biogen이 C5AR1에 대규모 투자를 단행하고, Izicopan의 안전성 데이터가 주목받는 가운데, 차세대 C5AR1 약물은 어떻게 연구개발의 심층적인 난제를 넘어설 수 있을까요?

C5AR1 타겟 개요 및 신호전달 기전

보체 C5a 수용체 1(C5AR1, C5aR1 또는 CD88)은 보체 시스템의 핵심 G단백질 결합 수용체(GPCR)로, 오랫동안 호중구 매개 염증의 중요한 조절 지점으로 평가되어 왔습니다. 2025년 말 Biogen이 Vanqua Bio의 전임상 경구용·말초 지향성 C5AR1 길항제에 대한 전 세계 독점 권리를 확보하면서, C5AR1은 차세대 염증성 질환 치료제 개발의 핵심 타겟으로 다시 주목받고 있습니다.

그림 1. Biogen은 경구용 C5aR1 길항제의 전 세계 권리를 확보하며 면역 파이프라인을 강화했습니다.

2026년 5월 공개된 관련 데이터는 C5AR1 계열 후보물질 간의 차별화 포인트를 더욱 분명하게 보여주고 있습니다. 최초로 승인된 경구용 C5AR1 길항제인 아바코판(avacopan, Tavneos®)은 ANCA 관련 혈관염(AAV)에서 스테로이드 감량이라는 임상적 진전을 이뤘지만, 올해 3~4월 발표된 간 손상 경고는 후속 파이프라인에서 안전성 평가가 얼마나 중요한지를 다시 부각시켰습니다.

반면 InflaRx의 Izicopan(INF904)은 CYP3A4 시간 의존성 억제가 없고 반응성 대사산물이 낮으며 간독성 위험이 감소된 것으로 보고되면서, C5AR1 영역에서 안전성 차별화를 노리는 best-in-class 후보로 거론되고 있습니다. 이와 함께 Biogen이 항-C5AR1 단클론항체와 경구용 저분자 프로그램을 병행하고 있다는 점은 C5AR1이 여전히 전략적 가치가 높은 타겟임을 보여줍니다.

그림 2. 일부 C5AR1 타겟 약물 파이프라인 개요

C5a가 C5AR1에 결합하면 Gi/o 단백질 신호전달을 통해 호중구 주화성, 탈과립, 활성산소(ROS) 생성, 호중구 세포외 덫(NETs) 형성을 유도합니다. 동시에 NF-κB 및 MAPK 경로를 활성화해 IL-1β, IL-6, TNF-α 같은 전염증성 인자 분비를 촉진함으로써 혈관 손상과 조직 섬유화를 증폭시킵니다.

그림 3. C5a 수용체 신호전달

이처럼 C5AR1은 면역 기능 전체를 광범위하게 억제하지 않으면서도 과도한 염증 반응을 정밀하게 조절할 수 있는 상위 스위치에 가깝습니다. 최근 고해상도 결정 구조와 Cryo-EM 데이터가 축적되면서, 선택성과 친화도가 높은 차세대 경구용 저분자 설계를 위한 구조적 기반도 점차 강화되고 있습니다.

적응증 확장과 전임상 연구의 병목

C5AR1의 약물화 잠재력은 이제 AAV에만 머물지 않습니다. 이 경로는 화농성 한선염(HS), 만성 자발성 두드러기(CSU), 루푸스 신염, C3 사구체병증, 신경염증, 종양 미세환경 등 다양한 질환 영역으로 확장되고 있으며, C5AR1이 관여하는 호중구 중심 염증 반응은 여러 적응증에서 공통된 병태생리 축으로 작용합니다.

• 피부질환: 화농성 한선염(HS), 만성 자발성 두드러기(CSU)
• 신장질환: 루푸스 신염, C3 사구체병증
• 신경염증: 중추신경계 루푸스, 일부 신경퇴행성 질환의 교세포 활성화
• 종양 미세환경: 면역억제 세포 모집과 종양 관련 대식세포 표현형 조절

다만 실제 약물 연구개발에서는 인간 C5AR1과 마우스 C5AR1 사이의 서열 및 3차원 구조 차이가 큰 장벽으로 작용합니다. in vitro에서 우수한 특성을 보인 고도 인간화 항체나 저분자 후보물질도 야생형 마우스에서는 결합 친화도, 약동학/약력학(PK/PD), in vivo 실제 약물 효능, 안전성 데이터를 정확히 평가하기 어렵습니다. 이 문제는 IND 준비와 임상 전환 과정의 대표적인 병목으로 지적됩니다.

특히 최근에는 효능 경쟁뿐 아니라 간독성 회피 여부가 개발 차별화의 핵심으로 떠오르면서, 인간 타겟과 보다 높은 생물학적 정합성을 제공하는 모델 시스템의 필요성이 더욱 커지고 있습니다. 이러한 배경에서 인간화 마우스 모델은 더 이상 선택이 아니라 필수적인 검증 단계로 자리잡고 있습니다.

huC5AR1 인간화 마우스 모델

인간화 마우스 모델 전략의 일환으로, 싸이아젠(Cyagen)은 huC5AR1 인간화 마우스 모델(제품 번호: C001714)을 제공하고 있습니다. 이 모델은 류마티스 관절염(RA), 염증성 장질환(IBD), 알츠하이머병 관련 신경염증, 일부 종양 발생 기전 연구 등 C5AR1 경로가 관여하는 다양한 질환 영역에서 활용할 수 있습니다.

대표적인 검증 데이터에 따르면, huC5AR1 마우스의 골수(Bone Marrow) 및 비장(Spleen) 내 골수계 세포에서 인간 C5AR1 단백질 발현이 확인되었습니다. 이는 인간 타겟에 대한 약리학적 반응을 보다 직접적으로 평가하는 기반이 됩니다.

그림 4. FACS를 통해 마우스 골수 조직에서 C5AR1 단백질 발현을 검출했습니다(6주령, 동형접합, 양성별, n=5).

그림 5. FACS를 통해 마우스 비장 조직에서 C5AR1 단백질 발현을 검출했습니다(6주령, 동형접합, 양성별, n=5).

또한 huC5AR1 마우스와 wild-type(WT) 대조 마우스 사이에서 백혈구, 적혈구, 혈소판 관련 지표의 전반적인 수준이 유사했으며, 측정된 값은 정상 생리 범위 내에 있었습니다. 유전자형과 연관된 유의한 차이가 관찰되지 않았다는 점은 기초 표현형 안정성을 확인하는 데 의미가 있습니다.

그림 6. 마우스 혈액 일반검사 결과(6주령, 암컷).

Biogen과 InflaRx 등 주요 기업이 C5AR1 파이프라인에 속도를 내고 있는 현 시점에서, huC5AR1 인간화 마우스 모델은 인간-마우스 간 차이로 인한 평가 공백을 줄이고 차세대 C5AR1 치료제의 효율적인 개발을 지원하는 중요한 연구 모델입니다.

MouseAtlas 및 회사 소개

싸이아젠(Cyagen) Biosciences Inc.는 2006년에 의약품 개발 수탁연구기관 및 세포 관련 제품 제조기업으로 설립되었습니다. 현재 전 세계적으로 1,000명 이상의 직원이 근무하고 있습니다. 본사는 미국 캘리포니아 실리콘밸리에 있으며, 중국 쑤저우와 광저우에 생산 거점을 두고 있습니다. 2016년에는 일본 지사인 사이아젠 주식회사를 설립했습니다. 유전자 변형 동물모델 제작 분야의 선도 기업으로서 합리적인 가격대의 고품질 시약과 연구 도구를 제공하고 있습니다. 또한 마우스 모델 제공뿐 아니라 안과, 신경과학, 종양면역 등 다양한 분야에서 CRO 서비스도 제공하고 있습니다. 당사는 유전질환 연구를 지원하고 유전자치료제 개발을 촉진하는 것을 목표로 하고 있습니다.

FAQ

C5AR1은 왜 차세대 염증 치료제 개발에서 중요한 타겟으로 평가되나요?

C5AR1은 C5a 신호를 받아 호중구 활성, 염증성 사이토카인 분비, 조직 손상 반응을 증폭시키는 핵심 GPCR입니다. 따라서 질환 특이적인 염증 반응을 보다 정밀하게 조절할 수 있는 타겟으로 주목받고 있습니다.

차세대 C5AR1 약물 개발에서 안전성이 특히 중요한 이유는 무엇인가요?

선행 약물에서 간 손상 관련 경고가 제기되면서 효능만으로는 경쟁력을 확보하기 어렵게 되었습니다. 후속 개발에서는 대사 안정성, 반응성 대사산물, 간독성 리스크를 함께 검증하는 것이 필수입니다.

야생형 마우스만으로는 어떤 평가가 제한될 수 있나요?

인간과 마우스의 C5AR1 차이 때문에 인간 특이적 후보물질의 결합 친화도, PK/PD, in vivo 약물 효능 및 안전성을 정확히 반영하기 어렵습니다. 이로 인해 임상 전환 판단에 필요한 데이터 해석이 제한될 수 있습니다.

huC5AR1 인간화 마우스 모델은 어떤 연구에 적합한가요?

류마티스 관절염, 염증성 장질환, 신경염증, 종양 면역미세환경 연구 등 C5AR1 경로가 관여하는 다양한 전임상 연구에 적용할 수 있습니다.

huC5AR1 모델에서 확인된 핵심 검증 데이터는 무엇인가요?

골수와 비장 내 골수계 세포에서 인간 C5AR1 단백질 발현이 확인되었고, 혈액 일반검사에서도 WT와 전반적으로 유사한 수준이 관찰되어 기초 표현형 안정성을 평가할 수 있습니다.

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