세계 최초의 PROTAC 약물 VEPPANU가 승인됨으로, CRBN 인간화 마우스가 연구개발의 새로운 연구 필수 수요가 될 것으로 기대됩니다.

VEPPANU 승인이 PROTAC 분야에 주는 의미

2026년 5월 1일, 미국 식품의약국(FDA)은 VEPPANU(vepdegestrant)를 공식 승인했습니다. VEPPANU는 Arvinas와 Pfizer가 공동 개발한 경구용 PROTAC(Proteolysis Targeting Chimera) 약물로, 1차 내분비 치료 후 질병이 진행되었고 ESR1 돌연변이를 보유한 에스트로겐 수용체 양성(ER+), HER2 음성 진행성 또는 전이성 유방암 성인 환자의 치료에 승인되었습니다.[1]

이번 승인은 ESR1 돌연변이 질환을 특이적으로 타겟하는 새로운 치료 옵션의 등장이라는 점과 함께, 전 세계 최초로 승인 및 출시된 이중기능성 PROTAC 단백질 분해제라는 점에서 중요한 의미를 갖습니다. PROTAC의 단백질 분해 기전에서 CRBN(Cereblon)은 핵심적인 E3 유비퀴틴 리가아제로 작용하며, CRBN 인간화 마우스는 이러한 기전을 전임상 단계에서 더 신뢰성 있게 평가하기 위한 중요한 연구 도구로 주목받고 있습니다.

VEPPANU는 E3 유비퀴틴 리가아제 CRBN을 모집해 에스트로겐 수용체(ER)를 타겟하고, ER에 유비퀴틴 표지를 부여한 뒤 프로테아좀을 통해 분해되도록 설계되었습니다. ER 신호전달을 차단하는 기존 저분자 억제제와 달리, 이러한 촉매적 기전은 타겟 단백질 자체를 제거할 수 있어 ESR1 돌연변이 종양에서 나타나는 내성 기전 극복 가능성을 제시합니다.

그림 1. VEPPANU(vepdegestrant)의 작용 기전.[3]

핵심 3상 VERITAC-2 임상시험에서 VEPPANU는 ESR1 돌연변이 하위군에서 fulvestrant 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 43% 감소시켰으며, 무진행 생존기간 중앙값을 2.1개월에서 5.0개월로 연장했습니다.[2] 이는 PROTAC 기술이 실험실 단계의 개념 검증을 넘어 실제 임상적 유효성을 보여줄 수 있음을 뒷받침합니다.

또한 VEPPANU가 1일 1회 복용하는 경구 정제로 개발되었다는 점은, 비교적 큰 이중기능성 분자가 인체 내에서 경구 생체이용률, 조직 침투력 및 치료창을 확보할 수 있는지에 대한 기존 우려를 완화하는 사례로 평가됩니다. FDA가 2026년 6월 5일 PDUFA 예정일 이전에 가속 심사와 승인을 조기에 완료했다는 점도 해당 플랫폼의 안전성과 유효성에 대한 규제적 신뢰를 보여줍니다.[4]

이러한 성과는 종양학을 넘어 다양한 치료 영역의 타겟 단백질 분해 연구에 파급 효과를 만들고 있습니다. Bristol Myers Squibb는 Iberdomide, Mezigdomide, Golcadomide 등 차세대 CRBN 기반 분자 접착제를 혈액 악성종양 치료제로 개발하고 있으며, Amgen과 Merck도 PRMT5와 같은 어려운 타겟 및 고형암 구동 인자를 대상으로 연구개발을 확장하고 있습니다. 중추신경계 질환 영역에서도 신경퇴행성 질환 관련 단백질을 겨냥한 협력 프로젝트가 확대되고 있습니다.

그림 2. PubMed 데이터베이스에 수록된 전임상 연구, 임상시험 및 리뷰 논문.[5]

CRBN 인간화 마우스가 필요한 전임상 연구 배경

PROTAC은 이중기능성 분자로서, 한쪽 끝의 IMiD 유사 리간드가 세포 내 CRBN 단백질을 포획하고, 다른 쪽 끝이 질병 관련 단백질을 인식하여 분해 경로로 유도하는 방식으로 작동합니다. 따라서 IMiD 유사 리간드와 CRBN의 결합 품질은 PROTAC 분자의 전체 기능을 직접적으로 좌우합니다.

마우스와 인간 CRBN 단백질은 아미노산 서열에서 94~95% 수준의 높은 상동성을 보이지만, thalidomide 결합 도메인(TBD)에는 중요한 차이가 존재합니다. 대표적으로 인간 CRBN의 388번째 위치는 발린(Val388)인 반면, 마우스의 해당 위치는 이소류신(Ile391)입니다. 마우스 CRBN의 더 큰 이소류신은 입체장애를 유발해 IKZF1/Ikaros, IKZF3/Aiolos, CK1α와 같은 신규 기질이 CRBN-IMiD 복합체로 모집되는 과정을 방해할 수 있습니다.[6]

이러한 종 특이적 차이 때문에 CRBN을 모집하는 분해제에서 IMiD 유사 리간드는 마우스 in vivo 환경에서 기능적 효력이 감소할 수 있습니다. 일부 후보물질은 in vitro 인간 세포주에서 강력한 분해 능력과 활성을 보이지만, 야생형 설치류 in vivo 연구에서는 타겟 결합 제한, 삼원 복합체 형성 효율 저하, 낮은 경구 생체이용률, 불충분한 약동학/약력학(PK/PD) 관계 및 기대보다 낮은 약물 효능이 관찰될 수 있습니다.[7]

인간화 마우스 모델은 이러한 종간 불일치 문제를 줄이는 전략적 도구입니다. 인간 CRBN 단백질을 발현하는 모델을 사용하면, 인체에서 발생하는 리간드 매개 모집과 타겟 단백질 분해 과정을 더 유사하게 재현할 수 있으며, 후보물질의 in vivo 약력학, 조직 분포, 효능 및 잠재적 독성을 더 예측 가능하게 평가할 수 있습니다.

그림 3. 마우스는 CRBN 단백질의 아미노산 서열 차이로 인해 면역조절제(IMiDs)에 내성을 보입니다.[8]

VEPPANU의 임상적 성공은 환자 유래 이종이식(PDX) 모델을 포함한 전임상 플랫폼의 중요성을 다시 보여주었습니다.[9] 동시에 CRBN 인간화 마우스는 종양학뿐 아니라 신경학, 면역학 및 희귀질환 분야로 확장되는 CRBN 의존성 PROTAC 및 분자 접착제 개발에서 중개 의학적 간극을 줄이는 데 활용될 수 있습니다.

싸이아젠 CRBN 인간화 마우스 모델과 검증 데이터

증가하는 PROTAC 및 분자 접착제 연구 수요를 지원하기 위해, 싸이아젠(Cyagen)은 두 가지 CRBN 인간화 마우스 모델을 개발했습니다. 여기에는 B6 배경 계통 hCRBN(제품 번호: C001683) 및 BALB/c 배경 계통 hCRBN(BALB/c)(제품 번호: C001724)이 포함됩니다.

아래는 hCRBN(BALB/c) 인간화 마우스 모델(제품 번호: C001724)의 일부 대표 검증 데이터입니다. 상세 데이터는 제품 설명서를 참조해 주세요.

그림 4. hCRBN(BALB/c) 인간화 마우스 in vivo에서 인간/마우스 유래 CRBN 유전자 및 단백질 발현 검출 결과. (6주령, 동형접합, 양성별, n=3)

CC-885는 CRBN 분자 접착제 화합물로, GSPT1 등 핵심 단백질을 타겟하여 분해함으로써 강력한 항종양 활성을 나타냅니다. 마우스와 인간 CRBN은 높은 상동성을 보이지만, 면역조절제 결합 부위에는 몇 가지 염기 차이가 존재합니다. 이 차이로 인해 약물이 야생형 마우스 CRBN을 통해 기질 분해를 충분히 촉진하지 못할 수 있으며, 이는 마우스 in vivo에서 CC-885의 항종양 효능과 독성 평가를 제한할 수 있습니다.

검증 결과, CC-885는 CRBN 인간화 마우스에서만 유의한 독성을 나타냈으며, hCRBN(BALB/c) 인간화 마우스에서는 GSPT1 분해를 유도했지만 야생형 마우스에서는 이러한 현상이 관찰되지 않았습니다.

그림 5. CC-885는 hCRBN(BALB/c) 인간화 마우스에서 GSPT1 분해를 유도하지만, 야생형 마우스에서는 이러한 현상이 관찰되지 않습니다.

싸이아젠(Cyagen)은 2006년에 의약품 개발 수탁연구기관 및 세포 관련 제품 제조기업으로 설립되었습니다. 현재 전 세계적으로 1,000명 이상의 직원이 근무하고 있습니다. 본사는 미국 캘리포니아 실리콘밸리에 있으며, 중국 쑤저우와 광저우에 생산 거점을 두고 있습니다. 2016년에는 일본 지사인 사이아젠 주식회사를 설립했습니다. 유전자 변형 동물모델 제작 분야의 선도 기업으로서 합리적인 가격대의 고품질 시약과 연구 도구를 제공하고 있습니다. 또한 마우스 모델 제공뿐 아니라 안과, 신경과학, 종양면역 등 다양한 분야에서 CRO 서비스도 제공하고 있습니다. 당사는 유전질환 연구를 지원하고 유전자치료제 개발을 촉진하는 것을 목표로 하고 있습니다.

향후 전망과 PROTAC 파이프라인 확장

VEPPANU의 승인은 PROTAC 분야의 출발점에 가깝습니다. 플랫폼이 임상적으로 검증되고 전임상 도구가 성숙해짐에 따라, 차세대 CRBN 타겟 PROTAC 약물은 더 어려운 타겟과 환자군을 향해 확장될 가능성이 큽니다. Arvinas와 파트너사는 적응증 확장을 탐색하고 있으며, 경쟁사들도 더 높은 효력, 선택성 및 안전성 한계를 갖춘 차별화된 분해제 개발을 추진하고 있습니다.

조직 특이성 최적화, 잠재적 신규 기질 분해 관리, 생산 규모 확대 등은 여전히 해결해야 할 과제입니다. 그러나 타겟 단백질 분해 기술은 이제 바이오테크 산업의 전방위적 연구개발 플랫폼으로 자리 잡고 있으며, CRBN 인간화 마우스와 같은 정밀 전임상 모델은 후보물질의 임상 전환 가능성을 높이는 핵심 기반이 될 수 있습니다.

참고 문헌

[1] FDA approves vepdegestrant for ER-positive, HER2-negative, ESR1-mutated advanced or metastatic breast cancer. U.S. Food and Drug Administration. 2026 May 1.

[2] Campone M, De Laurentiis M, Jhaveri K, et al. Vepdegestrant, a PROTAC Estrogen Receptor Degrader, in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2025;393(6):556-568.

[3] Vepdegestrant (ARV-471). Pfizer Oncology Development Website.

[4] Arvinas. Arvinas Announces FDA Approval of VEPPANU (vepdegestrant) for the Treatment of ESR1m, ER+/HER2- Advanced Breast Cancer. 2026 May 1.

[5] Gentile G, D'Aguanno S, Di Martile M, et al. PROTAC-based protein degradation: a window of opportunity for melanoma therapy. J Biomed Sci. 2026;33(1):23.

[6] Gemechu Y, Millrine D, Hashimoto S, et al. Humanized cereblon mice revealed two distinct therapeutic pathways of immunomodulatory drugs. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(46):11802-11807.

[7] Yamamoto J, Ito T, Yamaguchi Y, Handa H. Discovery of CRBN as a target of thalidomide. Chem Soc Rev. 2022;51(15):6234-6250.

[8] Lindner S, Krönke J. The molecular mechanism of thalidomide analogs in hematologic malignancies. J Mol Med. 2016;94(12):1327-1334.

[9] Gough SM, Flanagan JJ, Teh J, et al. Oral Estrogen Receptor PROTAC Vepdegestrant (ARV-471) Is Highly Efficacious as Monotherapy and in Combination in Preclinical ER+ Breast Cancer Models. Clin Cancer Res. 2024;30(16):3549-3563.

FAQ

CRBN 인간화 마우스가 PROTAC 연구에서 중요한 이유는 무엇인가요?

CRBN을 이용하는 PROTAC과 분자 접착제는 리간드가 CRBN에 결합해 타겟 단백질 분해를 유도해야 합니다. 인간과 마우스 CRBN의 결합 도메인 차이는 야생형 마우스에서 약효 평가를 왜곡할 수 있어, 인간 CRBN을 발현하는 모델은 전임상 연구의 예측성을 높이는 데 중요합니다.

CRBN 인간화 마우스는 어떤 평가에 활용할 수 있나요?

후보물질의 in vivo 약력학, 타겟 단백질 분해, 경구 생체이용률, 조직 분포, 항종양 효능 및 잠재적 독성 평가에 활용할 수 있습니다.

hCRBN(BALB/c) 모델은 어떤 연구에 적합한가요?

BALB/c 배경의 hCRBN 모델은 종양 이식, 면역학적 배경을 고려한 약물 효능 평가, CRBN 의존성 분자 접착제 또는 PROTAC 후보물질의 in vivo 검증에 적합합니다.

야생형 마우스 모델만으로 PROTAC 후보물질을 평가하기 어려운 이유는 무엇인가요?

일부 IMiD 유사 리간드는 인간 세포에서는 강력한 분해 활성을 보이지만, 마우스 CRBN의 구조적 차이로 인해 야생형 마우스에서는 삼원 복합체 형성이나 신규 기질 모집이 제한될 수 있습니다.

CRBN 인간화 마우스는 종양학 외 분야에도 활용될 수 있나요?

가능합니다. CRBN 기반 PROTAC과 분자 접착제는 종양학뿐 아니라 신경학, 면역학, 희귀질환 등 다양한 치료 영역으로 확장되고 있어, 인간화 CRBN 모델의 활용 범위도 넓어질 수 있습니다.