만성 B형간염 기능적 완치의 한계를 돌파합니다! 인간-마우스 인터페론 키메라 수용체 마우스(hIFNAR1/R2-EC)가 새롭게 출시되었습니다!

최근 몇 년간 만성 B형간염(CHB)은 여전히 전 세계적으로 중요한 공중보건 과제로 남아 있습니다. 세계보건기구(WHO) 자료에 따르면, 전 세계에는 약 2억 5,400만 명의 만성 B형간염 바이러스(HBV) 감염자가 있으며, 매년 HBV 관련 간경변 및 간세포암으로 인한 사망자가 110만 명에 달합니다. 이 질환은 간 기능의 진행성 손상을 유발할 뿐 아니라 간암과 간부전 같은 중증 합병증과 밀접하게 연관되어 환자 부담을 크게 증가시킵니다.

그림 1. 2022년 지역별 만성 B형간염 및 C형간염 질병 부담 추정치.

임상적으로 페그인터페론 알파(Peg-IFN-α)는 제한된 치료 기간을 기반으로 한 전략에서 만성 B형간염의 기능적 완치(HBsAg 소실 및 HBV DNA 검출 불가)에 핵심적인 역할을 합니다. 그러나 기존 마우스 모델은 인간 IFN에 대한 반응성이 낮아 인간 유래 IFN 약물의 스크리닝과 기전 검증 과정에서 종간 편차가 발생하며, 이는 기능적 완치 연구의 진전을 제한해 왔습니다. 이에 싸이아젠(Cyagen)은 인간-마우스 인터페론 키메라 수용체 마우스 모델(hIFNAR1/R2-EC, 제품 번호: C001998)을 출시했습니다. 이 모델은 종 특이성 문제를 정밀하게 보완해 인간 유래 IFN-α/β에 반응하고, 인간 IFN 매개 항-HBV 면역반응을 모사할 수 있어 만성 B형간염 기능적 완치 연구에 유용한 플랫폼이 됩니다.

그림 2. 만성 B형간염 감염에 대한 새로운 병용요법 전략에서 아직 해결되지 않은 문제.

만성 B형간염 기능적 완치의 난제와 도전 과제

만성 B형간염의 본질은 HBV의 지속 감염으로 인한 면역관용과 바이러스 제거 실패에 있습니다. HBV가 간세포에 진입한 뒤 그 DNA는 세포핵 내에서 매우 안정적인 공유결합 폐쇄 원형 DNA(cccDNA)를 형성하며, 바이러스 지속 복제의 주형으로 작용합니다. 뉴클레오시드(티드) 유사체가 바이러스 복제를 강력하게 억제하더라도, 간세포 내 cccDNA는 제거가 어려워 치료 중단 후 높은 재발률과 낮은 기능적 완치율로 이어집니다.

또한 HBsAg, HBeAg와 같은 바이러스 항원에 장기간 노출되면 숙주에서는 심각한 면역관용이 유도되고, 특이적 CD8+ T 세포의 탈진(Exhaustion)과 자연살해세포(NK cells) 등 선천면역세포의 기능 저하가 발생합니다. 따라서 면역관용을 해소하고, cccDNA를 분해하거나 후성유전학적으로 침묵화하는 것은 약물 개발에서 핵심적인 도전 과제입니다.

그림 3. HBV 병인 기전 모식도.

I형 인터페론(Type I IFN): 난제 해결의 핵심 무기

I형 인터페론(주로 IFN-α/β)은 체내 항바이러스 면역의 핵심 효과 분자입니다. IFN-α/β는 세포 표면의 이종이량체 수용체인 IFNAR1 및 IFNAR2에 결합하여 JAK-STAT 신호전달 경로를 활성화합니다. IFNAR1은 TYK2와, IFNAR2는 JAK1과 연계되며, 수용체 인산화 이후 STAT1/STAT2를 모집하고 IRF9와 결합한 ISGF3 복합체를 형성합니다. 이후 이 복합체는 세포핵으로 이동해 인터페론 자극 유전자(ISGs, 예: MX1, OAS1, ISG15 등)의 발현을 활성화합니다.

이러한 반응은 HBV 전사와 복제를 직접 억제할 뿐 아니라, NK 세포 및 T 세포 기반 면역반응을 강화해 면역 조절과 바이러스 제거의 이중 효과를 실현합니다. 따라서 I형 IFN은 만성 B형간염에서 기능적 완치를 지향하는 전략의 핵심 축으로 간주됩니다.

그림 4. I형 IFN(IFN-α/β)의 항-HBV JAK-STAT-ISGs 신호전달 경로.

핵심 허브: IFNAR1/IFNAR2 수용체와 JAK-STAT 신호전달 경로

hIFNAR1/hIFNAR2는 I형 IFN의 전용 이종이량체 수용체로서 만성 B형간염 치료 전략에서 핵심적인 위치를 차지합니다. 세포외 도메인은 리간드 결합 특이성을 결정하고, 세포내 도메인은 신호전달을 매개하므로, IFN 매개 항-HBV 면역반응의 관문 역할을 수행합니다. 기존 야생형 마우스 IFNAR는 인간 IFN과의 친화도가 낮아 인간 IFN 매개 항-HBV 과정을 실제에 가깝게 재현하기 어렵습니다.

싸이아젠(Cyagen)이 선보인 hIFNAR1/R2-EC 인간-마우스 인터페론 키메라 수용체 마우스(제품 번호: C001998)는 유전자 편집을 통해 인간 유래 IFNAR1/IFNAR2 세포외 도메인과 마우스 막관통/세포내 도메인을 결합한 키메라 구조를 구현했습니다. 이 설계를 통해 마우스 면역계의 활성은 유지하면서도 인간 유래 IFN-α/β에 효율적으로 결합하고 반응할 수 있어, 인간 IFN 신호전달 경로와 항-HBV 면역반응을 보다 정밀하게 재현할 수 있습니다.

그림 5. hIFNAR1/R2-EC 마우스의 구축 전략 및 발현 검증 결과.

이 키메라 수용체 설계는 기존 모델의 종간 부적합성 문제를 근본적으로 보완해, 차세대 인간 유래 IFN 유사체, 소분자 IFN 작용제, 면역조절 병용요법을 평가하기 위한 이상적인 in vivo 플랫폼을 제공합니다. hIFNAR1/R2-EC 마우스의 HBV 복제 모델에서 연구팀은 임상에서 사용되는 지속형 PEG-IFN-α2의 항바이러스 효과를 평가했으며, 그 결과 HBV DNA, RNA 및 항원 수준이 광범위하게 억제되는 것이 확인되었습니다. 다만 B형간염 표면항원 항체 생성은 일부 마우스에서만 관찰되었습니다.

그림 6. hIFNAR1/R2-EC 마우스에서 PEG-IFN-α2의 항바이러스 효과 평가.

만성 B형간염이 기능적 완치로 나아가는 과정에서 정밀하고 신뢰할 수 있는 동물 모델은 실험실과 임상 현장 간의 간극을 줄이는 핵심 요소입니다. hIFNAR1/R2-EC 마우스 모델은 인간-마우스 종간 차이라는 연구상의 중요한 한계를 효과적으로 줄였으며, 새로운 지속형 인터페론의 약동학 평가부터 첨단 타겟 병용치료 전략의 탐색까지 폭넓은 전임상 연구에 활용될 수 있습니다.

싸이아젠(Cyagen) Biosciences Inc.는 2006년에 의약품 개발 수탁연구기관 및 세포 관련 제품 제조기업으로 설립되었습니다. 현재 전 세계적으로 1,000명 이상의 직원이 근무하고 있습니다. 본사는 미국 캘리포니아 실리콘밸리에 있으며, 중국 쑤저우와 광저우에 생산 거점을 두고 있습니다. 2016년에는 일본 지사인 사이아젠 주식회사를 설립했습니다. 유전자 변형 동물모델 제작 분야의 선도 기업으로서 합리적인 가격대의 고품질 시약과 연구 도구를 제공하고 있습니다. 또한 마우스 모델 제공뿐 아니라 안과, 신경과학, 종양면역 등 다양한 분야에서 CRO 서비스도 제공하고 있습니다. 당사는 유전질환 연구를 지원하고 유전자치료제 개발을 촉진하는 것을 목표로 하고 있습니다.

FAQ

hIFNAR1/R2-EC 마우스는 어떤 연구에 적합한가요?

이 모델은 인간 유래 IFN-α/β 반응성 평가, HBV 관련 항바이러스 면역반응 분석, 지속형 인터페론 후보물질의 전임상 약효 평가, 병용 면역치료 전략 검증에 적합합니다.

기존 야생형 마우스와 비교했을 때 이 모델의 핵심 차별점은 무엇인가요?

기존 야생형 마우스 IFNAR는 인간 IFN과의 친화도가 낮은 반면, hIFNAR1/R2-EC 모델은 인간 유래 IFNAR1/IFNAR2 세포외 도메인을 도입해 인간 IFN-α/β에 보다 효율적으로 반응할 수 있도록 설계되었습니다.

이 모델에서 어떤 신호전달 경로를 중점적으로 분석할 수 있나요?

IFNAR1/IFNAR2를 통해 활성화되는 JAK1, TYK2, STAT1, STAT2, IRF9 및 ISGs(MX1, OAS1, ISG15 등) 중심의 항바이러스 신호전달 경로를 분석할 수 있습니다.

hIFNAR1/R2-EC 마우스는 병용치료 평가에도 활용할 수 있나요?

가능합니다. 이 모델은 인간 IFN 반응성을 바탕으로 인터페론 유사체, 소분자 작용제, 면역조절 병용요법 등 다양한 전략의 in vivo 평가 플랫폼으로 활용할 수 있습니다.

만성 B형간염 기능적 완치 연구에서 왜 이 모델이 중요한가요?

만성 B형간염은 cccDNA의 지속성과 면역관용으로 인해 완치가 어렵습니다. hIFNAR1/R2-EC 모델은 인간 IFN 매개 면역반응을 보다 정밀하게 모사해 기능적 완치를 목표로 하는 약물 개발 연구의 번역 가능성을 높이는 데 도움이 됩니다.