만성폐쇄성폐질환(COPD) 치료의 돌파구! IL-33/ST2/IL1RAP 치료법의 성공 전략과 인간화 모델의 연구개발 지원을 한눈에 분석합니다.

IL-33 경로 타겟 치료제 개발의 최신 동향

4월 20일, AstraZeneca는 항IL-33 단클론항체 Tozorakimab이 만성폐쇄성폐질환(COPD) 3상 MIRANDA 시험에서 1차 평가변수를 달성했다고 발표했습니다.［1］ 이는 3월 OBERON 및 TITANIA 두 건의 3상 임상 성공에 이어 Tozorakimab이 거둔 세 번째 핵심 성과로, IL-33 경로 타겟 치료가 중대한 돌파구를 맞이했음을 의미합니다.

그러나 이 분야는 그동안 여러 난관을 겪어 왔습니다.

• IL-33 항체: Regeneron/Sanofi의 Itepekimab은 COPD에서 이전 흡연자 또는 높은 급성 악화 위험 하위군에서만 이점을 보였으며, 핵심 3상 연구는 1차 평가변수를 달성하지 못했습니다. AnaptysBio의 Etokimab은 효능 부족으로 개발이 중단되었습니다.
• ST2 항체: Roche의 Astegolimab은 2b상에서 급성 악화율을 유의하게 낮췄지만(15.4%), 3상 ARNASA 시험에서는 통계적 유의성을 확보하지 못했습니다. GSK의 Melrilimab 역시 효능 부족으로 조기 중단되었습니다.

주목할 점은 Tozorakimab 자체도 2상 FRONTIER-4(만성 기관지염) 및 FRONTIER-3(천식) 시험에서 실패를 경험했으며, 높은 급성 악화 위험 하위군에서만 개선 경향이 관찰되었다는 것입니다. 이번 세 건의 3상 연속 성공은 IL-33 경로를 타겟하는 최초의 만성폐쇄성폐질환(COPD) 생물학적 제제로서의 입지를 공고히 했을 뿐만 아니라, 전체 분야에 다시 신뢰를 불어넣었습니다.

그림 1. Tozorakimab의 또 다른 3상 연구 성공.[1]

만성폐쇄성폐질환(COPD): 연구 돌파구가 시급한 글로벌 건강 과제

만성폐쇄성폐질환(COPD)은 전 세계 사망 원인 3위이며, 약 4억 명에게 영향을 미칩니다. 환자가 이중 또는 삼중 흡입제 표준 유지치료를 받더라도 50% 이상은 중등도에서 중증의 급성 악화를 경험합니다. 첫 중증 급성 악화 이후에는 환자의 절반만이 3.5년 이상 생존합니다.［2-5］ 따라서 염증 경로를 근본적으로 억제하고 급성 악화를 줄일 수 있는 새로운 타겟 치료법 개발은 이 분야의 시급한 수요가 되었습니다.

그림 2. 전 세계 COPD 질환 부담 통계 결과.[2]

기전 분석: IL-33/ST2/IL1RAP—염증 연쇄반응의 Upstream 스위치

IL-33은 IL-1 패밀리 구성원으로서 독특한 “알라민(Alarmin)” 역할을 합니다. 조직의 기계적 손상, 바이러스 감염 또는 알레르겐 자극이 발생하면 IL-33은 장벽 조직의 세포핵에서 세포외 공간으로 빠르게 방출됩니다. 그 생물학적 기능은 ST2(IL1RL1)와 IL1RAP로 구성된 이종이량체 수용체 복합체에 크게 의존합니다.

그림 3. 다양한 병리 상태에서 IL-33 신호 경로의 핵심 역할.[6]

IL-33이 주수용체 ST2에 결합하면 공수용체 IL1RAP를 모집하여 삼원 복합체를 형성하고, MyD88-NF-κB 및 MAPK 경로를 활성화합니다. 이로 인해 다량의 2형 사이토카인이 방출되며, 선천면역과 적응성 염증을 연결하는 핵심 Upstream 스위치로 작용합니다.［6-7］

그림 4. IL-33/ST2/IL1RAP 복합체 구조 및 Downstream 신호 전달.[7]

연구개발 구도: 단일 차단에서 다중 시너지로

IL-33/ST2/IL1RAP가 2형 면역 및 염증에서 중추적 위치를 차지한다는 점에서, 이 축은 호흡기 질환, 자가면역 및 종양 분야의 전략적 핵심 영역이 되었습니다. 글로벌 제약사들은 단일 리간드/수용체 중화 단클론항체에서 이중특이성 항체(예: IL-33×TSLP, IL-33×IL-4Rα) 및 다중 경로 시너지 억제제로 빠르게 발전하고 있습니다.

그림 5. IL-33/ST2 주요 개발 중 파이프라인 배치.

Tozorakimab을 예로 들면, 이 약물의 독특한 장점은 IL-33의 환원형 및 산화형 신호 전달을 동시에 억제할 수 있다는 점입니다. 한편으로는 IL-33과 ST2의 결합을 차단하여 ST2 의존성 염증 신호를 억제하고, 다른 한편으로는 산화형 IL-33이 RAGE/EGFR 경로를 통해 유발하는 상피 기능장애를 차단합니다. 이러한 이중 기전은 COPD 병리 순환에 더욱 포괄적으로 개입하여 높은 급성 악화 위험 환자에게 유의한 이점을 제공합니다.［8］

그림 6. Tozorakimab의 이중 억제 기전. [8]

IL33/ST2: 다양한 질환 분야에서의 광범위한 적용 가능성

• 자가면역질환: 류마티스 관절염, 중증 천식, 아토피 피부염 및 궤양성 대장염에서 IL-33/ST2 축은 유의하게 상향 조절됩니다. 해당 경로 차단은 임상시험에서 급성 악화 조절에 대한 높은 잠재력을 보였습니다.[9-10]
• 종양면역: 해당 경로는 종양 미세환경에서 이중적 역할을 합니다. 연부조직 육종에서는 양호한 예후와 관련되지만, 급성 골수성 백혈병(AML)에서는 T세포 탈진을 촉진합니다. [11-13]
• 대사 및 심혈관 질환: 가용성 ST2(sST2)는 FDA 승인을 받아 심부전 위험 계층화에 사용되고 있으며, 혈청 기준치가 >35 ng/mL이면 이상 심혈관 사건 위험이 유의하게 증가했음을 시사합니다 [14]. 비만 및 2형 당뇨병 환자의 지방조직에서 IL-33/ST2 신호는 인슐린 감수성을 개선할 수 있지만, 순환 sST2의 증가는 대사증후군 중증도와 독립적으로 관련됩니다. [15]

IL1RAP: 다중 경로 차단의 핵심 허브

IL-1, IL-33, IL-36 세 가지 염증 경로의 공유 공수용체인 IL1RAP(IL1R3)는 IL-33 신호 전달의 필수 구성 요소일 뿐만 아니라, 잠재력이 매우 높은 광범위 타겟입니다. IL1RAP는 주수용체(IL1R1, ST2, IL-36R) 및 리간드와 삼원 복합체를 형성한 뒤, TIR을 통해 MyD88/IRAK/TRAF6를 모집하고 NF-κB/MAPK 경로를 활성화하여 염증 연쇄반응과 종양 미세환경 재구성을 유도합니다.

• 종양면역 이중 효능 시너지: IL1RAP는 AML 및 다양한 고형암(췌장암, 비소세포폐암)에서 유의하게 과발현됩니다. IL1RAP를 타겟하는 ADCC 강화형 항체(예: Nadunolimab)는 “염증성 미세환경 차단+종양세포 타겟 제거”라는 이중 기전을 나타내며, 고형암과 혈액암에서 폭넓은 전망을 보입니다.［16-19］
• 자가면역 광범위 억제: IL1RAP를 타겟하는 Fc 침묵화 길항 단클론항체(예: SAR445399, CAN10)는 판상 건선, 화농성 한선염 등 질환에서 다중 염증 경로에 대한 광범위 억제 잠재력과 양호한 안전성을 검증했습니다.［20-21］

그림 7. IL-1, IL-33, IL-36 세 가지 경로의 공유 공수용체로서의 IL1RAP. [16]

단일 경로 타겟 전략과 비교했을 때, IL1RAP는 적응증 확장 측면에서 더욱 광범위한 적용 가능성을 보입니다. IL1RAP 타겟 치료법은 전임상 연구 및 임상시험 단계에서 이미 넓은 질환 스펙트럼을 포괄하고 있습니다. 자가면역 및 염증성 질환 분야에서는 판상 건선(PsO), 화농성 한선염(HS), 전신경화증(SSc), 급성 통풍성 관절염(GA)이 포함되며, 종양 분야에서는 췌장암(PC), 삼중음성 유방암(TNBC), 결장직장암(CRC), 급성 골수성 백혈병(AML) 등 다양한 고형암과 혈액계 악성종양을 포함합니다.

그림 8. 주요 IL1RAP 타겟 항체 약물 파이프라인.

싸이아젠(Cyagen) IL-33/ST2/IL1RAP 인간화 마우스 모델: 차세대 면역치료제 연구개발 지원

IL-33/ST2/IL1RAP 타겟 약물 연구개발이 활발하게 진행되고 있지만, 인간과 마우스의 핵심 단백질은 서열과 입체구조에서 뚜렷한 차이를 보입니다. 현재 여러 고특이성 인간화 항체(예: Tozorakimab 및 Itepekimab은 모두 마우스 IL-33과 결합하지 않음)는 일반적인 wild-type(WT) 마우스에서 친화도, 약동학 및 in vivo 약물 효능을 정확하게 평가하기 어렵습니다. IL-33/ST2/IL1RAP 경로 치료법의 전임상 검증을 전면적으로 지원하기 위해, 싸이아젠(Cyagen)은 세 가지 핵심 타겟을 포괄하는 인간화 마우스 모델을 새롭게 출시했습니다.

IL33 인간화 마우스 모델(제품 번호: C001722) 검증 데이터

그림 9. IL33 인간화 마우스 in vivo에서 인간/마우스 유래 IL33 유전자 및 단백질 발현 검출 결과.

IL1RL1(IL33R/ST2) 인간화 마우스 모델(제품 번호: C001632) 검증 데이터

그림 10. IL1RL1(IL33R/ST2) 인간화 마우스 in vivo에서 인간 유래/마우스 유래 IL1RL1 유전자 및 단백질 발현 검출 결과

IL1RAP 인간화 마우스 모델(제품 번호: C001631) 검증 데이터

그림 11. IL1RAP 마우스 in vivo 각 조직에서 인간 유래/마우스 유래 IL1RAP 유전자 및 단백질 발현 검출 결과

결론

COPD 염증 순환을 주도하는 IL-33부터 미세환경 리모델링을 매개하는 ST2 및 IL1RAP 복합체에 이르기까지, 이 핵심 신호축은 호흡기 질환, 자가면역 및 항종양 혁신 신약의 연구개발 구도를 크게 재편하고 있습니다. AstraZeneca 등 글로벌 제약사의 지속적인 성과가 IL-33 경로의 임상 개발 가능성에 강력한 동력을 제공하는 가운데, 싸이아젠(Cyagen)은 최전선의 임상 수요를 긴밀히 반영하여 IL33, ST2 및 IL1RAP 인간화 모델을 출시했습니다. 이 모델들은 인간 유래 유전자와 단백질의 고충실도 안정 발현을 기반으로 임상과 높은 연관성을 갖는 전환 가치를 구현합니다. 또한 COPD, 천식 등 호흡기 질환 길항형 단클론항체의 약물 효능 평가를 포괄적으로 지원할 뿐만 아니라, AML, PDAC 등 종양 면역치료의 기전 탐색도 심층적으로 지원하여 초기 타겟 검증에서 임상 전환으로 이어지는 핵심 기술적 장벽을 효과적으로 해소합니다.

MouseAtlas 및 싸이아젠(Cyagen) 소개

Cyagen Biosciences Inc.는 2006년에 의약품 개발 수탁연구기관 및 세포 관련 제품 제조기업으로 설립되었습니다. 현재 전 세계적으로 1,000명 이상의 직원이 근무하고 있습니다. 본사는 미국 캘리포니아 실리콘밸리에 있으며, 중국 쑤저우와 광저우에 생산 거점을 두고 있습니다. 2016년에는 일본 지사인 사이아젠 주식회사를 설립했습니다. 유전자 변형 동물모델 제작 분야의 선도 기업으로서 합리적인 가격대의 고품질 시약과 연구 도구를 제공하고 있습니다. 또한 마우스 모델 제공뿐 아니라 안과, 신경과학, 종양면역 등 다양한 분야에서 CRO 서비스도 제공하고 있습니다. 싸이아젠(Cyagen)은 유전질환 연구를 지원하고 유전자치료제 개발을 촉진하는 것을 목표로 하고 있습니다.

FAQ

IL-33/ST2/IL1RAP 경로가 COPD 치료제 개발에서 중요한 이유는 무엇인가요?

IL-33은 조직 손상이나 감염, 알레르겐 자극 후 빠르게 방출되는 알라민으로, ST2와 IL1RAP 수용체 복합체를 통해 NF-κB 및 MAPK 경로를 활성화합니다. 이 축은 COPD 급성 악화와 관련된 염증 연쇄반응의 상위 조절 지점으로 평가됩니다.

Tozorakimab은 기존 IL-33 타겟 항체와 어떤 차별점을 갖고 있나요?

Tozorakimab은 IL-33과 ST2의 결합을 차단하는 동시에, 산화형 IL-33이 RAGE/EGFR 경로를 통해 유발하는 상피 기능장애를 억제하는 이중 기전을 갖는 것으로 보고되었습니다. 이러한 특성은 높은 급성 악화 위험을 가진 COPD 환자군에서 임상적 이점을 기대하게 합니다.

IL1RAP는 왜 다중 경로 차단 타겟으로 주목받나요?

IL1RAP는 IL-1, IL-33, IL-36 경로가 공유하는 공수용체로 작용합니다. 따라서 IL1RAP를 차단하면 단일 사이토카인 축을 넘어 여러 염증 신호를 동시에 조절할 수 있어 자가면역, 염증성 질환, 종양 미세환경 연구에서 활용 가능성이 큽니다.

IL33/ST2/IL1RAP 인간화 마우스 모델은 어떤 연구에 적합한가요?

이 모델들은 인간 단백질을 인체에 가까운 방식으로 발현하도록 설계되어, 인간 특이적 항체 또는 생물학적 제제의 결합, 약동학, 약력학, in vivo 약물 효능 및 안전성 평가에 활용할 수 있습니다.

왜 일반 wild-type 마우스만으로는 IL-33/ST2/IL1RAP 항체 평가가 어려운가요?

일부 고특이성 인간화 항체는 마우스 IL-33 또는 관련 수용체와 충분히 결합하지 않을 수 있습니다. 인간과 마우스 단백질의 서열 및 입체구조 차이 때문에 WT 마우스에서는 실제 임상 후보물질의 친화도와 약물 효능을 정확히 예측하기 어렵습니다.

싸이아젠(Cyagen)이 제공하는 관련 모델에는 어떤 제품이 포함되나요?

본문에서 소개한 모델은 IL33 인간화 마우스 모델(C001722), IL1RL1(IL33R/ST2) 인간화 마우스 모델(C001632), IL1RAP 인간화 마우스 모델(C001631)입니다. 각 모델은 해당 타겟의 전임상 검증과 기전 연구에 활용할 수 있습니다.

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